一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰流行病学审计研究成果所的 van Zeijl 近期对胃癌的（新近）来开展病人开展了该系统综述，文章发表文章在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有多人死于胃癌，其发病领军仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年预后分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，切掉仍是病人的基石，但无论如何简化术式，仅仅采用切掉都较难全面大大提较高预后，必须充分并用来开展病人手段。

该系统小分子病人和致病疗法已被表明有效，研究成果者查找了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切掉胃癌的具体 II/III 期流行病学实验，以检验（新近）来开展病人对替代性胃癌的。

来开展病人

来开展病人的流行病学实验主要集中所在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部分流行病学实验针对替代性 II 期病变或 IV 期病变。病人方式以外放射治疗、致病病人、细胞因子、药物、抗病毒感染 CTLA-4 抗病毒感染体、抗病毒感染 PD-1 抗病毒感染体、BRAF 和 MEK 胺（参考图 1）。

图 1 胃癌该系统病人的转变

1． 放射治疗

尽管反应会领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性胃癌的标准病人建议书，中所位求生存为 5.6～11 月。由于既往研究成果样本量较较少，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究成果。

2． 致病病人

致病疗法是通过激活病变致病该系统、减慢致病必需的话来对抗病毒感染癌症，技术的转变转变前景很差。由于胃癌是致病原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究成果广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被同意可用来开展病人，2011 年开始致病检查点胺逐渐兴起，这些致病疗法有更佳的反应会领军、较长的后生求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 病人后期胃癌的敏感度并未得到表明，FDA 同意 IFNa 可用来开展病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机印证 实验（RCT），该实验推测较高施打 IFNa 尽可能拉长无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量比较较较少（n = 280）且研究成果推测制剂神经毒素不强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能表明 IFNa 能拉长远期无移到求生存（DMFS）和 OS。

该制剂存在引起争议的另一个原因就是其严重的神经毒素依赖性严重减较少了病变的求生存质量。今后研究成果应致力于辨别得益于于 IFN 病人的亚组成年人，以避免无得益成年人给予可避免的病人。现在发现水溶性（IFN-a-2b）确实能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 刚刚开展或已顺利开展的替代性胃癌来开展病人的 III 期流行病学实验

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b印证辨别性研究成果三站OS, RFS, QoL, 神经毒素正常R顺利开展短时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹肌肉注射病毒感染

印证1年较高施打重新组建IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

C

顺利开展短时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹肌肉注射病毒感染

印证

CPA

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

F

顺利开展短时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母肌肉注射病毒感染

印证

1 年较高施打重新组建 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

R

顺利开展短时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母肌肉注射病毒感染

印证

CPA

三站

OS, RFS

正常

R

顺利开展短时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹肌肉注射病毒感染和CPA比如说纳武肌肉注射病毒感染

印证

1 年纳武肌肉注射病毒感染和CPA比如说伊匹肌肉注射病毒感染

三站

OS, RFS

正常

C

顺利开展短时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

印证

CPA

三站

OS, RFS, QoL, 安全性

正常

C

顺利开展短时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理方式

1 年达拉菲尼或曲美替尼

印证

CPA

三站

OS, RFS, 安全性

正常

C

顺利开展短时间

2018

标明

R-招募，C-关闭，F-顺利开展，PEG-水溶性化，IFN-细胞因子，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存病人

2) 药物

胃癌药物可抑止持续性的致病反应会以阻拦移到。胃癌细胞膜表达多种有所不同的具体淋巴细胞膜，最理想的药物是能以外所有具体淋巴细胞膜供淋巴细胞膜递呈细胞膜（APC）辨别并抑止充分的致病必需的话。后期淋巴细胞膜互补和抑止的致病抑制比较较弱，此时药物可能更多地发挥依赖性。

并用自染色质显现出的药物是典型的个体化病人，但分离出这些药物耗时很长，这给同种异体药物的技术的转变遗失了密闭。既往流行病学实验推测现在的同种异体药物的更差，有些甚至可能有害，而继发性药物转变前景很差，2014 年 Wilgenhof 等并用继发性树突状细胞膜（DC）病人 III/IV 期术后病变，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病变后生求生存且少于 50% 的病变只剩。

3) 抗病毒感染 CTLA-4 抗病毒感染体

细胞膜神经毒素 T 细胞膜具体淋巴细胞膜 4（CTLA-4）是致病检查点蛋白胺，CTLA-4 建构 APC 能抑制 T 细胞膜功能，进而削弱病变自身的致病反应会。伊匹肌肉注射病毒感染可以阻绝 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞膜抑制和抑制。流行病学外科医生必需警惕伊匹肌肉注射病毒感染的副依赖性，最相似的不当反应会以外消化不当、结肠炎、生理该系统亚硝酸盐（如垂体机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有推测伊匹肌肉注射病毒感染很大大大提较高 III-IV 期病变中所位 OS，28.5% 的病变传染病得到了控制。因此北美药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹肌肉注射病毒感染可用 III 和 IV 期必切掉胃癌病变的病人。现在有数项流行病学实验仍在开展，以研究成果有所不同施打伊匹肌肉注射病毒感染针对有所不同有系统病变的。

4) 抗病毒感染 PD-1 抗病毒感染体

一般而言死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共抑制蛋白。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后尽可能抑制过多的致病必需的话，可维持致病耐受。胃癌细胞膜表达 PD-L1 尽可能抑制 T 细胞膜抑制和抑制，抗病毒感染 PD-1 抗病毒感染体尽可能阻绝这一依赖性。

来得伊匹肌肉注射病毒感染，抗病毒感染 PD-1 抗病毒感染体的副依赖性较较少起因但神经毒素相当，主要的副依赖性以外消化不当、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、生理传染病、肾炎、肾功能消退以及咳嗽、瘙痒症等肌尘神经毒素反应会。

2015 年 EMA 同意抗病毒感染 PD-1 抗病毒感染体纳武肌肉注射病毒感染和帕母肌肉注射病毒感染可用病人必切掉的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 同意重新近组建技术的转变纳武肌肉注射病毒感染和伊匹肌肉注射病毒感染病人后期胃癌。研究成果表明纳武肌肉注射病毒感染很大大大提较高 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项具体流行病学实验更为抗病毒感染 PD-1 抗病毒感染体与抗病毒感染 CTLA-4 抗病毒感染体或 IFNa 的，以及抗病毒感染 PD-1 抗病毒感染体可用可切掉后期胃癌病变的，现在实验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 胺

大约 50% 的胃癌病变存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原抑制蛋白激酶（MAPK）通路在基因表达中所发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究成果推测 BRAF 胺威罗菲尼和达拉菲尼尽可能诱发 III-IV 期 BRAF 等位基因的病变显现出强烈的必需的话，但 6～8 月后病变会浮现青霉素和传染病进展，这种青霉素部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 等位基因（参考图 2）。

重新近组建技术的转变 BRAF 胺和 MEK 胺尽可能拉长 PFS 和 OS，增加反应会领军。相似的制剂亚硝酸盐以外关节痛、疲劳、病变、恶心和消化不当，BRAF 胺还能诱发尘损害，如咳嗽、光敏、过多角化，甚至肌尘。

图 2 BRAF 胺起因青霉素的原理

新近来开展病人

新近来开展病人不仅能改善实体的预后，还能大大提较高切掉切掉领军和连续性控制领军，其尽可能通过系统对反应会和术后病理开展检验，对新近来开展病人不必需的话的病变可以改用更合适的处理方式。替代性胃癌的新近来开展病人还处在后期收尾，以致病病人集中于，以外细胞因子、抗病毒感染 CTLA-4 抗病毒感染体、抗病毒感染 PD-1 抗病毒感染体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，具体流行病学实验仍在开展中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒感染，2016 年被同意可用病人后期胃癌。T-VEC 尽可能在细胞膜中所遗传物质并诱导这些细胞膜显现出肝细胞膜-巨噬细胞膜遗迹诱导因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）来开展病人在后期胃癌的很差引来了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期流行病学实验的验证结果，鉴于前期实验辨别到的不当事件严重影响病变社会生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视求生存质量的检验。

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总编辑： 汪宇慧